Thời Hùng Vương, Văn Lang được chia thành 15 bộ, Khoái Châu thuộc bộ Giao Chỉ.

Dưới thời nhà Tần trước Công nguyên, Khoái Châu thuộc Tượng Quận.

Nhà Triệu chia lãnh thổ Việt Nam khi đó làm hai quận, Khoái Châu thuộc huyện Chu Diên (朱鳶縣), quận Giao Chỉ.

Thời Tây Hán và Đông Hán, nhà Hán chia lãnh thổ Việt Nam khi đó thành 9 quận, Khoái Châu thuộc quận Giao Chỉ.

Thời Đông Ngô, nhà Ngô tách cả nước ra làm hai châu gồm Quảng Châu và Giao Châu, Khoái Châu thuộc quận Giao Châu.

Thời nhà Tùy và nhà Đường, quận Giao Châu được chia thành 3 quận, Khoái Châu thuộc quận Giao Chỉ, đến năm 679 lại chia Giao Châu thành 12 châu, 59 huyện, Khoái Châu thuộc Vũ Bình - Giao Châu.

Sau khi Ngô Quyền giành độc lập, Khoái Châu được gọi là Đằng Châu.

Nhà Đinh, chia cả nước ra thành 10 đạo, Khoái Châu thuộc Đằng Đạo.

Năm 1002, nhà Lê đổi 10 đạo thành lộ, phủ và châu. Khoái Châu thuộc Đằng Châu.

Năm 1005, đổi Đằng Châu thành phủ Thái Bình.

Năm 1010, nhà Lý đổi 10 đạo thành 24 lộ.

Năm 1222 vẫn giữ 24 lộ, Khoái Châu thuộc lộ Khoái Châu, gọi là Khoái Lộ.

Năm 1229, nhà Trần đổi 24 lộ thời Lý thành 12 lộ, Khoái Châu vẫn thuộc Khoái Lộ.

Tháng 4 năm 1297, nhà Trần lại tiếp tục đổi các lộ, phủ, thành, trấn; vùng đất Khoái Châu thuộc Thiên Trường phủ lộ.

Sau khi xâm lược An Nam, tháng 6 năm 1407, nhà Minh đổi An Nam thành Giao Chỉ, lập thành 17 phủ, vùng Khoái Châu thuộc phủ Kiến Xương.

Năm 1426, khi tiến quân ra Đông Đô, Lê Lợi chia cả nước làm 4 đạo, Khoái Châu thuộc Nam đạo.

Năm Quang Thuận thứ 7 (tháng 6/1466), Lê Thánh Tông chia cả nước làm 12 đạo thừa tuyên, Khoái Châu thuộc thừa tuyên Thiên Trường.

Năm Quang Thuận thứ 10 (tháng 3/1469), năm đầu tiên nhà nước định bản đồ, Thiên Trường lại đổi là Sơn Nam, quản 11 phủ, 42 huyện, phủ Khoái Châu quản 5 huyện gồm Đông Yên, Tiên Lữ, Kim Động, Phù Dung, Thiên Thi; phủ Tiên Hưng quản 4 huyện gồm Ngự Thiên, Duyên Hà, Thần Khê, Thanh Lan.

Năm Hồng Đức thứ 21 (tháng 4/1490), cả nước được chia làm 13 xứ, Khoái Châu thuộc xứ Sơn Nam.

Tháng 6 năm 1527, Mạc Đăng Dung đem các lộ của Khoái Châu thuộc vào Hải Dương. Đến thời Hậu Lê lại đổi lại như cũ.

Năm Cảnh Hưng thứ 2 (tháng 1/1741), chia Sơn Nam thành 2 lộ Sơn Nam Thượng và Sơn Nam Hạ, phủ Khoái Châu thuộc lộ Sơn Nam Thượng, phủ Tiên Hưng thuộc Sơn Nam Hạ. Sau đó phủ Sơn Nam Thượng và Sơn Nam Hạ được đổi lại làm 2 trấn Sơn Nam Thượng và Sơn Nam Hạ.

Năm Gia Long thứ nhất (1802), lấy 2 trấn thượng và hạ lệ thuộc vào Bắc thành (Sơn Nam Thượng, Sơn Nam Hạ, Kinh Bắc, Sơn Tây, Hải Dương là 5 nội trấn của Bắc thành).

Năm Minh Mạng thứ 3 (1822), trấn Sơn Nam Thượng đổi là trấn Sơn Nam, trấn Sơn Nam Hạ đổi là trấn Nam Định.

Năm Minh Mạng thứ 12 (tháng 10/1831), vua Minh Mạng tiến hành một cuộc cải cách hành chính địa phương, xóa bỏ các tổng trấn, đổi các dinh trấn thành tỉnh, chia cả nước thành 30 tỉnh, trong đó có tỉnh Hưng Yên. Các trấn phía Bắc được đổi thành 18 tỉnh, dưới tỉnh là phủ, huyện, châu và tổng, xã. Tỉnh Hưng Yên có phủ Khoái Châu và 5 huyện (Đông An, Kim Động, Thiên Thi, Phù Dung, Tiên Lữ). Cải tổ lại hệ thống các quan lại đứng đầu tỉnh, bỏ các chức cũ để đặt mới như Tổng đốc, Tuần phủ, Bố chính, Án sát, Lãnh binh ở các tỉnh.

Huyện Đông An gồm các tổng: Bái, Mễ, Đại Quan, Phú Khê, Bình Dân, Yên Lạc, Yên Lịch, Yên Vĩnh, Yên Cảnh, Ninh Tập, Yên Phú, Tử Dương.

Sau năm 1945, huyện Khoái Châu thuộc tỉnh Hưng Yên.

Năm 1968, hợp nhất tỉnh Hải Dương và tỉnh Hưng Yên thành một tỉnh lấy tên là tỉnh Hải Hưng, huyện Khoái Châu thuộc tỉnh Hải Hưng[2].

Năm 1979, hợp nhất huyện Khoái Châu và một phần huyện Văn Yên thành một huyện lấy tên là huyện Châu Giang[3].

Năm 1996, tái lập tỉnh Hưng Yên từ tỉnh Hải Hưng, huyện Châu Giang thuộc tỉnh Hưng Yên[4].

Ngày 24 tháng 9 năm 1997, thành lập thị trấn Khoái Châu trên cơ sở xã Kim Ngưu cũ và 10,13 ha diện tích tự nhiên của xã An Vĩ.

Ngày 24 tháng 7 năm 1999, Chính phủ nước Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam ra Nghị định số 60- NĐ/CP về việc điều chỉnh địa giới hành chính và chia các huyện Mỹ Văn thành 3 huyện: Yên Mỹ, Mỹ Hào, Văn Lâm. Chia huyện Châu Giang thành 2 huyện Khoái Châu và Văn Giang, đồng thời chuyển 5 xã: Hoàn Long, Minh Châu, Việt Cường, Yên Hòa, Yên Phú về huyện Yên Mỹ quản lý.

Huyện Khoái Châu có diện tích tự nhiên là 13.073,1 ha với 184.802 nhân khẩu với 1 thị trấn và 24 xã như hiện nay.